IVIVC og biowaiver: hvordan in-vitro-metoder erstatter in-vivo-testing i bioekvivalens

For mange år siden var det en selvfølge: for å bevise at et generisk legemiddel var like effektivt som et merkevareprodukt, måtte man teste det på mennesker. Hver bioekvivalensstudie krever 24-36 friske frivillige, koster mellom 500 000 og 2 millioner dollar, og tar minst seks måneder å gjennomføre. Men i dag er det mulig å unngå disse dyre og tidkrevende studiene - ikke ved å gjøre dem mindre, men ved å erstatte dem med en nøyaktig laboratorietest: IVIVC.

Hva er IVIVC?

IVIVC står for In Vitro-In Vivo Correlation, eller på norsk: in-vitro-in-vivo-korrelasjon. Det er en matematisk modell som kobler sammen en enkel laboratorietest - vanligvis hvordan raskt et legemiddel oppløses i væske - med hvordan det faktisk oppfører seg i kroppen. Hvis modellen er god nok, kan du si: “Hvis oppløsningen i laboratoriet ser slik ut, så vil blodkonsentrasjonen i kroppen være slik.” Og da trenger du ikke lenger å ta blodprøver fra mennesker for å bevise at legemidlet virker.

Dette er ikke teori. Denne metoden ble anerkjent av USAs FDA i 1996, og siden da har den blitt en del av regulativ praksis i både USA og Europa. Men det er ikke bare en ny test. Det er en helt ny måte å tenke på legemiddelutvikling - fra å teste på mennesker til å stole på data fra en maskin.

Hvorfor er IVIVC så viktig?

For produsenter av generiske legemidler er IVIVC en kraftig redskap. Hver bioekvivalensstudie som kan unngås, sparer millioner av dollar. Et enkelt IVIVC-prosjekt kan redusere utviklingstiden med 6-12 måneder og spare 1-2 millioner dollar per legemiddel. Det er ikke bare økonomisk - det er også etisk. Mindre mennesker utsatt for blodprøver, mindre risiko, mindre tid i klinikk.

Men det er ikke bare for generiske legemidler. IVIVC brukes også når et legemiddel skal endres litt - for eksempel hvis du bytter leverandør av en hjelpestoff, endrer produksjonssted, eller justerer en formel. Uten IVIVC må du gjøre en ny bioekvivalensstudie for hver liten endring. Med IVIVC kan du bare vise at oppløsningsprofilen er den samme. Og da godkjenner reglene at legemidlet er like effektivt.

Hva er de ulike nivåene av IVIVC?

IVIVC er ikke én type modell. Den er delt inn i fire nivåer, og bare ett av dem er godkjent som standard for biowaiver.

• Nivå A: Den høyeste og beste formen. Den kobler hvert punkt i oppløsningskurven direkte til hvert punkt i blodkonsentrasjonskurven. Hvis oppløsningen er 30 % etter 1 time, så er blodkonsentrasjonen også nøyaktig som forventet. Den krever en korrelasjonskoeffisient (R²) over 0,95, og må kunne forutsi både AUC (total eksponering) og Cmax (maksimal konsentrasjon) med feilmargin på under 10-15 %. Dette er det eneste nivået som gir full biowaiver.
• Nivå B: Bruker gjennomsnittsverdier. Den sier ikke noe om hvert enkelt punkt, bare om gjennomsnittlig oppførsel. Ikke godkjent for biowaiver.
• Nivå C: Kobler ett enkelt tall - for eksempel hvor mye som er oppløst etter 1 time - til én blodparameter, som Cmax. Den kan brukes, men bare hvis du har flere slike punkter og god støtte. Den er lettere å lage, men mindre pålitelig.
• Muliple Level C: Flere punkter fra oppløsningen kobles til flere blodparametre. Kan godkjennes med ekstra bevis, men er mer feilfølsom.

For en biowaiver må du ha nivå A. Hvis du bare har nivå C, kan du ikke bare sende inn dokumentet og vente på godkjenning. Du må også vise at det ikke er noen skjulte faktorer som påvirker opptak - som mat, mage-tarm-systemets pH, eller individuelle forskjeller i absorpsjon.

Hvordan lages en IVIVC-modell?

Å lage en god IVIVC er ikke en enkel prosess. Det krever:

1. Flere formelvarianter: Du må lage minst 3-5 forskjellige versjoner av legemidlet - med ulik oppløsningshastighet. Det kan være ved å endre mengden av en hjelpestoff, kornstørrelse, eller konsistens.
2. Detaljerte kliniske studier: Hver variant må testes på 12-24 friske frivillige. Blodprøver tas ofte hvert 15-30 minutt i 24-48 timer. Det er mange prøver. Og de må være nøyaktige.
3. En diskriminerende oppløsningsmetode: Testen må kunne skille mellom små forskjeller. Hvis to formeler oppløses likt i testen, men forskjellig i kroppen, så er metoden dårlig. Standard metoder som USP Apparatus 1 eller 2 brukes ofte, men for komplekse legemidler må du bruke biorelevante løsninger - med gallesyrer, pH-skift, og andre faktorer som etterligner mage og tarm.
4. En god modell: Du trenger en statistiker som forstår både farmasøytikk og farmakokinetikk. Bare 15 % av farmasøytiske selskaper har denne kompetansen inne i selskapet. Mange må leie inn eksterne konsulenter.

Prosjektet tar 12-18 måneder. Det er ikke noe du starter på en fredag. Det krever planlegging, ressurser, og tålmodighet.

Hvorfor mislykkes mange IVIVC-prosjekter?

En undersøkelse fra 2022 viste at 68 % av farmasøytiske selskaper har prøvd å lage en IVIVC. Bare 29 % klarte å få den godkjent på første forsøk. Hvorfor?

• 76 %: Ikke nok variasjon i formelene. De testet bare to eller tre varianter - ikke nok til å vise en klar sammenheng.
• 63 %: Oppløsningsmetoden var ikke diskriminerende nok. Den kunne ikke skille mellom små, men viktige forskjeller.
• 52 %: Blodprøvene var for få eller for dårlig samlet. Hvis du ikke har nok datapunkter, kan du ikke lage en god modell.
• 82 %: Oppløsningsbetingelsene var ikke fysiologiske. De testet i ren vann eller enkle bufferløsninger - ikke i løsninger som likner mage-tarm-systemet. Det er den største grunnen til at IVIVC feiler.

Et eksempel: Et selskap brukte 18 måneder og 1,2 millioner dollar på en IVIVC for et modifisert frigjørende legemiddel. Da de testet modellen med mat - altså når pasienten spiste før å ta legemidlet - sviktet modellen. Den forutsa feil konsentrasjon. De måtte kassere alt og starte på nytt.

Hva er forskjellen mellom IVIVC og BCS?

Det er en vanlig forvirring. BCS (Biopharmaceutics Classification System) er en annen måte å få biowaiver på - men bare for visse legemidler.

BCS klassifiserer legemidler i fire grupper basert på deres oppløselighet og gjennomgångsevne. Hvis et legemiddel er:

• Klasse I: Høy oppløselighet og høy gjennomgångsevne - da kan du ofte unngå bioekvivalensstudier bare ved å vise at oppløsningsprofilen er lik.
• Klasse II-IV: Lav oppløselighet eller lav gjennomgångsevne - da må du bruke IVIVC eller gjøre en full studie.

Men BCS fungerer bare for umiddelbar frigjøring. Hvis du har et legemiddel som frigjør stoffet over 12 timer - som en langvirksom pille for høyt blodtrykk - da er BCS ikke nok. Da må du bruke IVIVC.

Hvordan ser fremtiden ut?

IVIVC er ikke en forbigående trend. Den vokser. Fra 2018 til 2022 økte antallet IVIVC-forespørsler til FDA med 35 %. Godkjenningssatsen steg fra 15 % til 42 %. Det betyr at bedrifter lærer å gjøre det riktig.

Det nye i 2025 er:

• Biorelevante testmetoder: Mer enn 75 % av nye IVIVC-prosjekter vil bruke løsninger som etterligner mage-tarm-systemet - med gallesyrer, pH-skift, og magesekkens bevegelser. Dette er nå standard for komplekse legemidler.
• Maskinlæring: FDA og EMA tester nå AI-modeller som kan finne korrelasjoner i store datamengder. Det kan gjøre modelleringen raskere og mer nøyaktig.
• Utvidelse til andre legemiddelformer: I juni 2023 gav FDA en utkastveiledning for IVIVC til topiske legemidler - kremmer og salver. Det er første gang noen forsøker å bruke denne metoden utenom piller og kapsler.
• Implantater og injeksjoner: EMA og FDA holder nå workshopper om hvordan IVIVC kan brukes til legemidler som settes inn i kroppen - som implante eller injeksjonskapsler. Det er vanskelig, men mulig.

McKinsey forutsier at IVIVC vil stå for 35-40 % av alle godkjenninger av modifiserte legemidler i 2027 - opp fra 22 % i 2022. Det betyr at i løpet av fem år vil de fleste generiske langvirksomme piller ikke trenge en eneste bioekvivalensstudie.

Hva er grensene?

IVIVC er ikke en løsning for alle. Det er ikke lov å bruke det for:

• Legemidler med smal terapeutisk indeks: Hvis en liten forskjell i konsentrasjon kan føre til død eller alvorlig skade - som med warfarin eller lithium - så må du teste på mennesker.
• Legemidler med ikke-lineær opptak: Hvis kroppen ikke behandler legemidlet på en jevn måte - for eksempel når det blir mettet - så kan modellen ikke forutsi riktig.
• Legemidler som avhenger av tarmmikrober: Hvis opptaket avhenger av bakterier i tarmen - som noen antibiotika - så kan du ikke simulere det i en kolbe.

For disse legemidlene er in-vivo-testing fortsatt nødvendig. Men for de fleste andre - spesielt generiske piller med kontrollert frigjøring - er IVIVC nå den beste og mest pålitelige veien frem.

Hvem bruker IVIVC?

Det er ikke alle som har råd til det. Bare fem av de ti største generiske produsentene - Teva, Mylan, Sandoz, Sun Pharma og Lupin - har egne IVIVC-team. De andre leverer ofte til konsulenter. Alturas Analytics og Pion har nå en suksessrate på 60-70 % for nivå A-modeller - fordi de spesialiserer seg på det. De vet hva som virker.

En leder fra Teva sa en gang: “Vi brukte 14 måneder og tre formelvarianter på vår generiske oxycodon-pille. Men vi sparte fem bioekvivalensstudier - og det betydde millioner i besparelser.”

Men det er også eksempler på fiasko. En forsker på Reddit skrev at de kastet et IVIVC-prosjekt etter 1,2 millioner dollar og 18 måneder. “Modellen fungerte i laboratoriet. Men ikke i virkeligheten.”

Det er en viktig lære: IVIVC er ikke en “black box”. Den må forstås. Den må valideres. Og den må være fysiologisk sann.

Hva må du gjøre for å bruke IVIVC?

Om du er en farmasøytisk produsent, og du tenker på å bruke IVIVC:

1. Start tidlig: Ikke vent til du har ferdig formelen. Start når du har prototype. Det er lettere å justere formelen under utvikling enn å prøve å rette opp en feil etter at du har testet på mennesker.
2. Brug biorelevante metoder: Ikke bruk bare vann og pH 6,8. Bruk løsninger som etterligner tarmen. Det er ikke valgfritt - det er krav.
3. Test mange varianter: Ikke bare to eller tre. Du trenger minst fire-fem forskjellige versjoner med tydelig forskjell i oppløsning.
4. Samarbeid med eksperter: Hvis du ikke har en farmakokinetiker i huset, leie inn en. Det er billigere enn å gjøre en bioekvivalensstudie.
5. Valider, valider, valider: Test modellen med data du ikke brukte til å bygge den. Test den med mat. Test den med ulike pH-verdier. Hvis den ikke holder, så er den ikke god nok.

IVIVC er ikke en enkel løsning. Men den er den eneste måten å komme forbi de dyre og tidkrevende menneskebaserte studiene. Og for mange legemidler - spesielt de som brukes hver dag av millioner av mennesker - er det ikke bare en bedre måte. Det er den eneste rimelige måten.